哮喘用药走过千年

2025-09-26 00:00 来源:生命时报点击量:47 评论（0人参与）

哮喘是全球最常见的慢性气道疾病，作为一种古老疾病，早在公元前5世纪就有记载，目前全球有超3亿人受其困扰。回顾历史，针对哮喘的治疗药物不断演进，为缓解患者症状，提高生活质量带来了巨大帮助。

公元前5世纪，西方医学之父希波克拉底首创哮喘“asthma”一词，表示“急促的呼吸”。几千年来，人们一直饱受哮喘困扰，也没有认清其致病原理。直至19世纪才将哮喘与心衰、支气管炎、肺炎等其他能引起呼吸困难的疾病区分。
哮喘的现代治疗可追溯到20世纪50年代，治疗药物也随之发展。目前，哮喘药物采用以抗炎为主的阶梯化治疗方案，并依据患者症状、危险因素、并发症等进行循环评估选择用药。2024年，中国《支气管哮喘防治指南》将治疗哮喘的药物分为控制药物、缓解药物，以及重度哮喘附加治疗药物三类。控制药物需要每日或长期使用，包括吸入性糖皮质激素、白三烯调节剂、长效β2激动剂、缓释茶碱等。缓解药物，又称急救药物，在患者有哮喘症状时按需使用，包括速效吸入和短效口服β受体激动剂、长效M受体阻滞剂、短效茶碱和全身糖皮质激素等。重度哮喘附加治疗药物，主要为生物靶向药物，如抗IgE单克隆抗体等。
1.麻黄碱类。麻黄是一种传统中药材，其治疗喘息性疾病的历史可追溯到公元前3000年，该药富含多种生物碱，其中麻黄碱具有发汗解表、宣肺平喘等药理作用。现代研究发现，麻黄碱的化学结构与多巴胺、肾上腺素类似，具有ɑ、β受体激动作用。
1885年，日本化学家长井长治最早合成出麻黄碱，当时用做扩瞳药。1924年，我国药理学家陈克恢发现其拟交感神经药理作用后，麻黄碱得到世界认可，被各国药典收录，用于治疗感冒、过敏性疾病、支气管哮喘，以及脊椎麻醉等。目前，麻黄及其类似物为管控药品，有一定成瘾性，且被明确规定为兴奋剂类，因而被限制使用。
2.长效M受体阻滞剂。早在公元前4世纪，希波克拉底学派学者就发现，误食颠茄（含阿托品、莨菪碱等M受体阻滞剂）的哮喘患者，症状可暂时缓解。同时代，古印度有记载，“喘鸣”患者吸入燃烧的曼陀罗叶（含莨菪碱）后，症状得以缓解。
到了17~18世纪，随着解剖学、生理学等学科的发展，许多医生观察到，患者哮喘发作时存在支气管痉挛，而M受体是控制痉挛的“开关”。
1680年，英国药典收载了曼陀罗标准酊剂（哮喘灵滴剂），定量服用可治疗哮喘。1720年，临床上将颠茄与阿片制成外敷镇喘膏，贴敷于患者胸背部，有助减少其中枢毒性。
1831年，阿托品被成功提取分离，此类抗胆碱能注射剂开始被临床广泛应用。1966年，结构改良后的异丙托溴铵诞生，具有更高的M1/M3受体选择性，更少的中枢毒性。2000年后，噻托溴铵、格隆溴铵等新型长效M受体阻滞剂陆续涌现。21世纪，开启了复方制剂时代，更多长效M受体阻滞剂与长效β2受体激动剂，以及糖皮质激素的复方制剂被研制出来，它们治疗哮喘更加安全有效。
3.茶碱。1888年，德国化学家成功从茶叶中分离出与咖啡碱、可可碱相类似的生物碱，将其命名为茶碱。茶碱最初被用作利尿剂，直至1922年才被用于控制哮喘。茶碱的应用及其吸入装置的普及，使哮喘从危险致命性疾病转为可控制的慢性疾病。
20世纪30年代，经过剂型优化，科研人员研制出氨茶碱注射剂，解决了水溶性差的难题。20世纪50年代，该药口服缓释制剂问世。不过，如今因该药治疗窗窄，有更优化的药物替代，已从一线地位退居为备选方案，但它仍有药物结构改造、开发新靶点药理作用的空间。
4.β2受体激动剂（沙丁胺醇）。20世纪70年代以前，哮喘被认为是一种气道过敏性疾病，治疗策略主要以支气管扩张、解除平滑肌痉挛为主。1900年，研究人员发现，口服磨碎的肾上腺组织能缓解哮喘症状。1901年，肾上腺素的化学结构被确定，奠定了β受体激动剂的研发基础。1929年，首个非选择性β受体激动剂异丙肾上腺素吸入剂型上市，但因该药易导致心律失常而在1950年退市。
1969年，首个高选择性短效β2受体激动剂沙丁胺醇上市，至今仍是常用的哮喘快速缓解药物（目前指南推荐仅在需要时使用）。随后研制出的卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗，可提供约6小时的支气管扩张作用。20世纪80年代，长效的沙美特罗上市，可提供12小时的支气管扩张作用，后来又有兼具长效和快速起效特点的福莫特罗上市。如今，新型超长效β2受体激动剂可提供24小时的支气管扩张作用，每日给药1次。
5.吸入性糖皮质激素。20世纪中期，研究人员逐渐认识到哮喘的本质是气道慢性炎症和气道高反应性，抗炎治疗尤为重要。1956年，英国药理学家提出“将激素直抵气道，可规避全身毒性”理念，彻底打开了激素治疗哮喘的局面。
吸入性糖皮质激素在20世纪70年代成为哮喘长期治疗的一线药物，其治疗基石的地位至今不可撼动。1995年，全球哮喘防治倡议（简称GINA，旨在改善哮喘患者生活质量）问世，树立了哮喘诊治领域的第一个里程碑，从第一版GINA开始，便始终推荐基于吸入性糖皮质激素的阶梯式治疗模式。
经过多次修订和更新，GINA至今仍是各个国家和地区防治哮喘的纲领。20世纪90年代初，吸入性布地奈德、氟替卡松和长效β2受体激动剂的复合制剂问世，大大提高了哮喘的治疗水平。
6.白三烯受体阻滞剂。白三烯是多种慢性炎症性疾病相关的促炎性脂质介质。1984年，美国国立卫生研究院发现特定的白三烯受体在气道平滑肌存在高表达。1996年，白三烯受体拮抗剂齐留通被美国食品和药品管理局（FDA）批准上市，它能阻断所有白三烯受体，但因肝毒性不良反应以及药物半衰期短等缺点，于2005年退出欧洲市场。
目前，临床上的抗白三烯调节剂主要包括扎鲁司特、普仑司特和孟鲁司特等，被批准作为成年人和儿童哮喘管理的附加治疗药物，还可用于治疗病毒诱导的支气管收缩、过敏性鼻炎相关哮喘等呼吸道疾病。
7.生物靶向药。2000年以来，以奥马珠单抗、美泊利单抗为代表的靶向药物进入临床，对过敏性哮喘和嗜酸粒细胞性哮喘显示出极好的疗效，标志着哮喘进入了生物治疗和精准治疗的时代。
截至目前，有6种生物制剂已被美国FDA和欧洲药品管理局批准用于严重哮喘，包括奥马珠单抗、美泊利单抗、瑞利珠单抗、贝那利珠单抗、度普利尤单抗以及特泽鲁单抗。此外，超长效生物制剂如德莫奇单抗甚至可半年给药一次。此外，吸入性生物制剂也在研发中。